安全性和有效性是疫苗的两大基础，也是公众最为关切的问题之一。如何在研发、生产、使用、监管等环节确保疫苗的安全性和有效性，直接影响到受种者对预防接种的态度，关系到免疫规划的政策效力。
自主研发EV71灭活疫苗
2016年3月15日，由中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所)自主研发的EV71灭活疫苗上市。这是全球首个预防肠道病毒71型感染所致手足口病的疫苗。“现在想起来，还很激动。”昆明所研究员、EV71灭活疫苗研发小组主要负责人之一刘龙丁说。
2008年，安徽省阜阳市发生手足口疫情，不断出现死亡病例，且大部分死亡病例为婴幼儿，引发当地群众恐慌。经过分离毒株，我国科研人员迅速锁定元凶——EV71病毒。刘龙丁解释说，导致手足口病的肠道病毒有30多种，大部分可以自愈，但重症和死亡病例多由EV71所致，分别占到68.41%和91.79%。由于大部分手足口病例发生在东南亚国家，欧美国家没有动力去研发疫苗。“研发EV71疫苗，只能靠我们自己!”刘龙丁说。
虽然地处西南边陲，但昆明在研发疫苗方面经验丰富。上世纪60年代，顾方舟等老一辈科学家创建了昆明所，并在此成功研发了口服脊灰疫苗(糖丸)。脊髓灰质炎病毒就属于肠道病毒。
新中国成立后政府对自主研发疫苗高度重视，先后组建了北京生物制品研究所、兰州生物制品研究所在内的卫生部六大生物制品研究所，负责疫苗的研发和生产，并分片包干六大行政区域的流行性传染病防控。甲肝减毒活疫苗、口服轮状病毒活疫苗等多种疫苗相继研制成功。
根据规定，研发新疫苗一般要经历实验室研究、临床前研究、临床研究及上市后评价等阶段。“最大的难点是找到合适的动物模型。”刘龙丁说，要用动物模型模拟人类接种后的反应，以评价疫苗的安全性和有效性。动物模型既要感染病毒，也要出现相应症状，条件较为苛刻。小鼠、豚鼠、兔子……经过不断的试错，课题组最终选定了婴猴。
临床前研究和婴猴保护性试验成功后，疫苗研发团队成员成为EV71疫苗的首批受种者，第一个接种者是课题组负责人李琦涵教授。“其实，很多疫苗研发者都是先拿自己当小白鼠。”刘龙丁说。
刘龙丁表示，由于导致手足口病的肠道病毒较多，未来的努力方向是多联手足口疫苗。
我国疫苗的质量标准已经达到国际一流。“疫苗的质量标准，主要反映在我国的药典上。”中国工程院院士赵铠说，2010年修订的中国药典里，疫苗的标准已经与欧盟标准接轨。在有些方面，中国的标准比国际还高，有的进口疫苗因为达不到我国标准而退市。
“一切为了安全”
“迈过这道门，就是生产车间了。”身穿白大褂、头戴淡蓝色消毒帽、脚蹬一次性鞋套的王红燕对记者说。王红燕是北京生物制品研究所有限责任公司疫苗四室副主任，该室主要生产二价脊灰疫苗(bOPV)。
从2016年5月1日起，我国实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略，停用三价脊灰减毒活疫苗(糖丸)，用bOPV替代。
记者看到，整个生产车间被一条环形的走廊贯通，走廊两侧是不同的工艺区，透过玻璃窗可以看见里面的工作场景。王红燕介绍，减毒活疫苗的生产流程比较复杂，要将病毒接种到培养好的细胞中，待病毒长成后，形成原液，再经分装等一系列流程，最终形成成品。
“原液生产区是C+A级无菌环境，你穿这身衣服可进不去，要更换洁净服。”王红燕指着记者的着装说，“不仅要对工作人员进行全方位消毒，这里的空气也是‘特供’的，是通过高效过滤后输送进去的。”记者看到，该区门口处安装有压差计。“原液区的气压必须比无级别走廊高，这样开门时走廊里的空气才不会进入生产车间。”王红燕解释。
分装车间对环境的要求相对更高一些，自动化流水线将灌装好的疫苗从分装区输送到包装车间，经过灌装、压塞、轧盖工艺后，再经过全自动灯检机的外观质量检查，剔除瓶身有裂纹等任何与标准不符的产品。
“生产疫苗必须遵守GMP(《药品生产质量管理规范》)。我国2010年修订的GMP是跟国际接轨的。”赵铠说，“各个企业为达到这个标准，都投入资金进行设备改进，通过GMP论证以后才能进行生产。”
经过重重检验和筛查的合格疫苗此时便可贴标、装盒了，每个盒子上都印有药品电子监管码，为的是使疫苗的生产和流通各个环节可追溯。
“一切为了安全。”王红燕说，疫苗生产过程有3个质量检验环节，先是对生产疫苗的原辅材料进行检验，然后是对各阶段的中间产品及配制的半成品进行质量检测，最后是对疫苗成品进行检验。经过这3个阶段的检验后，每批产品还要经过药监部门的批签发，检验合格后方可上市流通。
“在技术上我们也做了革新，使得疫苗安全性更高。”王红燕说，比如，以往在糖丸原液制备过程中要加入抗生素，防止细菌污染，但抗生素可能引起受种者的过敏反应。目前，bOPV制备改用一次性的细胞培养容器，使得污染防控更加可靠。
补偿机制保障受种者权益
赵铠表示，在疫苗监管体系方面，2011年，中国疫苗监管体系通过世卫组织评估，“这意味着我国疫苗的安全性、有效性是有保障的，也标志着国内疫苗生产企业可申请疫苗产品的预认证，参与国际市场竞争”。赵铠举例说，2013年成都生物制品研究所生产的乙脑减毒活疫苗通过世卫组织预认证，进入联合国儿童基金会采购名单。
虽然我国疫苗生产工艺和质量不断提升，但客观上并不能完全避免异常反应的发生。“首先要搞清预防接种异常反应的概念。”中国疾病预防控制中心免疫规划中心疑似预防接种异常反应监测室主任李克莉说，按照我国相关规定，个体在接种疫苗后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件，被称为疑似预防接种异常反应(AEFI)，“但并不是所有的AEFI都与接种疫苗有关，需要经过评估才能确定是否存在因果关联”。
李克莉介绍，我国有严格的AEFI监测方案和监测系统。自2010年《全国疑似预防接种异常反应监测方案》实施以来，监测覆盖范围逐步扩大。监测数据显示，2013年～2015年，我国疑似预防接种异常反应年平均报告例数约为15万例，其中一般反应约占92%、异常反应约占6%，没有疫苗质量事故的报告;在异常反应中，严重异常反应的报告发生率极低，约为1/100万剂次。
尽管我国预防接种异常反应中严重异常反应比例极低，但对于每一个发生异常反应的受种者及其家庭来说，一旦发生严重异常反应都是难以接受的，因此相关保障机制的建立十分重要。国务院2005年颁布的《疫苗流通和预防接种管理条例》规定，因接种第一类疫苗引起预防接种异常反应需要对受种者予以补偿的，补偿费用由省、自治区、直辖市人民政府财政部门在预防接种工作经费中安排。
为提高补偿效率和补偿水平，部分省市开始探索针对第一类疫苗接种引入商业保险的模式。比如，北京市自2016年1月1日起，在第一类疫苗预防接种异常反应补偿中引入保险模式。政府借助保险机制，以合同方式事前明示为受种者所购买的保险责任，同时监督保险公司按保险条款约定履行保险责任。
目前，已有疫苗生产企业针对第二类疫苗接种引入保险机制，预防接种异常反应补偿引入保险机制将是大势所趋。
编辑：张磊
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